島城一個只有二十幾名員工的“小企業(yè)”,與中國海洋大學(xué)聯(lián)合攻克了“組織工程人角膜內(nèi)皮體外重建技術(shù)”生產(chǎn)人工角膜這一國際性難題。其產(chǎn)品已送檢到中國食品藥品檢定研究院,目前產(chǎn)品的型式檢測已經(jīng)結(jié)束,將于近日出具檢測合格報告,這是角膜內(nèi)皮產(chǎn)品走上臨床的最后一道關(guān)卡。完成這項工作后,預(yù)計明年年初就可以進(jìn)行組織工程人角膜內(nèi)皮的臨床試驗了。

■困境

幾百萬人求角膜

一年只供3000多例

近日,記者前往位于中國海洋大學(xué)浮山校區(qū)的青島宇明生物技術(shù)有限公司(以下簡稱宇明公司)采訪時,公司總經(jīng)理王綺正在向前來洽談合作的一家投資公司介紹研發(fā)業(yè)務(wù)。11月中旬,第二屆中國健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新“奇璞獎”(2016)32強(qiáng)名單出爐,在這項被譽(yù)為醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)“奧斯卡”的評選中,宇明公司憑借這一項目成為山東省內(nèi)唯一獲得提名并入圍最終決賽的企業(yè)。

中國海洋大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)專家樊廷俊教授介紹,角膜是位于眼球前壁的表面光滑的一層透明組織,好比相機(jī)的鏡頭,角膜病變可能造成“鏡頭”渾濁甚至不再透光。角膜移植成為治療角膜病盲最有效也是迄今唯一的治療手段。

樊教授介紹,角膜移植手術(shù)現(xiàn)已非常成熟。為了保持透明度,角膜中沒有血管,這也使角膜成為人體中唯一的一個免疫赦免區(qū),不存在組織配型問題,幾乎沒有免疫排斥反應(yīng),手術(shù)成功率極高。目前,角膜移植手術(shù)的角膜供體主要來源于異體角膜捐獻(xiàn),然而受傳統(tǒng)觀念等因素影響,我國器官捐獻(xiàn)意識偏保守,尤其是角膜供體更是奇缺。

據(jù)統(tǒng)計,我國每年只有3000多例角膜供體,全國41個眼庫,角膜庫存幾乎為零。對于幾百萬渴望光明等待手術(shù)的角膜患者來說,等到健康角膜的幾率非常之低。

一段時間以來,國內(nèi)外專家研發(fā)出了一些人造角膜替代異體捐獻(xiàn)角膜。但是,由于人造角膜大都為高分子化學(xué)材料制成,生物相容性差,力學(xué)性差,與患者自身眼組織融合性差,臨床效果不佳,患者排斥反應(yīng)明顯。

■科研

利用內(nèi)皮細(xì)胞

“種”出活角膜

“人造的假角膜不行,那就‘造’活的真角膜。”樊廷俊教授當(dāng)初提出這一設(shè)想時,把周圍的人都嚇了一跳,幾乎所有的專家學(xué)者認(rèn)為這是不可能的。

原來,角膜雖然只是薄薄一層透明膜,但結(jié)構(gòu)相當(dāng)復(fù)雜,由外往內(nèi)共分上皮細(xì)胞層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層和內(nèi)皮細(xì)胞層5部分。想要在體外“造”出跟人眼一樣的角膜,難比登天。

“一層層突破,先從最重要的角膜內(nèi)皮著手。”樊教授介紹,角膜最內(nèi)側(cè)的角膜內(nèi)皮層,在維持角膜透明以及從房水中獲取養(yǎng)分與氧氣中具有不可替代的作用,可以說是整個角膜的核心層。

樊教授介紹,人出生時角膜內(nèi)皮細(xì)胞量最多,透光性也最強(qiáng),這也是為什么嬰兒的眼睛看上去都是那么明亮。隨著年齡增長,人的角膜內(nèi)皮細(xì)胞越來越少,透明度也越來越低,人眼也難再有嬰兒時候的透亮。

樊教授打了一個形象的比喻,如同種地一樣,想要在體外重建角膜內(nèi)皮,首先要解決“土地”和“種子”的問題。所謂“種子”就是大量功能正常的人角膜內(nèi)皮細(xì)胞,而土地就是供角膜內(nèi)皮細(xì)胞生長的、生物相容性理想的載體支架。

樊教授介紹,由于人角膜內(nèi)皮細(xì)胞在成年后喪失了分裂能力,故對其體外培養(yǎng)和建系的難度非常大,缺乏足量的人角膜內(nèi)皮種子細(xì)胞已成為限制工程角膜內(nèi)皮甚至工程全角膜體外重建的主要瓶頸。

自2002年以來,樊教授帶領(lǐng)的中國海洋大學(xué)角膜組織工程實驗室在連續(xù)兩個國家“863”項目和“863”重大項目的資助下,經(jīng)過多年的潛心研究,在國際上首次建立了唯一一個未經(jīng)任何癌基因轉(zhuǎn)染的無致瘤性的人角膜內(nèi)皮細(xì)胞系。同時,建立了供角膜生長的商品化羊膜的處理和修飾技術(shù),并利用人角膜內(nèi)皮細(xì)胞和修飾羊膜成功建立了工程角膜內(nèi)皮的體外生產(chǎn)技術(shù)工藝,獲得了細(xì)胞密度高達(dá)3400～3600/mm2的工程角膜內(nèi)皮。

■跨越

動物移植有效

將迎臨床試驗

為了驗證工程角膜內(nèi)皮的有效性,樊教授帶領(lǐng)實驗室技術(shù)人員對體外構(gòu)建出的人工角膜內(nèi)皮進(jìn)行一系列動物移植。結(jié)果發(fā)現(xiàn),移植了工程角膜內(nèi)皮的新西蘭兔、家貓和獼猴的角膜分別保持透明至少389天、475天和181天。這一成果頓時引發(fā)業(yè)界強(qiáng)烈關(guān)注,其中關(guān)于“組織工程人角膜內(nèi)皮體外重建及其新西蘭兔移植”的研究成果也順利通過了教育部組織的科技成果鑒定,榮獲了“國際首創(chuàng),達(dá)到了國際領(lǐng)先水平”的鑒定結(jié)論。相關(guān)科研成果還登上了央視新聞聯(lián)播。

宇明公司負(fù)責(zé)人王綺介紹,以樊教授為核心的科研團(tuán)隊突破了一道道國際性難題,但要想最終把產(chǎn)品送到角膜患者面前,除了技術(shù)層面,還有政策、倫理等諸多方面的門檻要跨。“畢竟這在全球都沒有先例,對行業(yè)監(jiān)管者來說也是一個不小的挑戰(zhàn)。”

所幸,在國家加大科技創(chuàng)新扶持力度的政策鼓勵下,宇明公司的項目獲得了大踏步的推進(jìn)。2010年,宇明公司與海大合作完成了醫(yī)療器械的生產(chǎn)車間,投產(chǎn)后一期產(chǎn)能可達(dá)10萬枚每年。同時,公司獲得了植入材料及人工器官的生產(chǎn)許可證,為新產(chǎn)品的試產(chǎn)、注冊和臨床試驗做好了準(zhǔn)備。

2014年,該項目順利通過了國家藥監(jiān)總局《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序(試行)》的綠色通道審批,項目推進(jìn)進(jìn)入了快車道。此后,宇明公司與廣州奧咨達(dá)醫(yī)療器械服務(wù)集團(tuán)簽訂臨床試驗及產(chǎn)品注冊服務(wù)合同,共同全面推進(jìn)臨床工作,與此同時,又與武漢協(xié)和醫(yī)院等國內(nèi)頂尖眼科醫(yī)院及專家達(dá)成了合作意向。

目前,宇明公司已將基于去上皮層修飾羊膜的角膜內(nèi)皮修復(fù)材料新產(chǎn)品送檢到中國食品藥品鑒定研究院,近期將拿到新產(chǎn)品的型式檢測合格報告。完成這項工作后,預(yù)計明年年初就可以進(jìn)行組織工程人角膜內(nèi)皮的臨床試驗了。

“我們離患者越來越近了,患者離光明也越來越近了。”王綺說。

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